Deux ans ont passé, et tiraillé entre son identité d'homme-araignée et sa vie d'étudiant en physique, Peter Parker s'est éloigné de Mary Jane, la fille qu'il aime. Son ami Harry, qui ne soupçonne toujours pas sa double identité, rêve de se venger de Spider-Man qu'il juge responsable de la mort de son père, le Bouffon Vert. Alors qu'il songe à ranger son costume de Spider-Man, une nouvelle terrible menace en la personne du Dr Octopus va le faire changer d'avis...
Après un premier épisode triomphant au box-office dans le monde entier, Sam Raimi confronte son héros à ses deux plus grands ennemis. Tout d'abord, l'ennemi intérieur : c'est Peter Parker, alias Spider-Man, tourmenté par ses doutes et ses difficultés à affronter les problèmes de la vie quotidienne. Le réalisateur exprime plus encore que dans le premier film toute l'humanité d'un super-héros décidément proche de nous. L'autre ennemi, c'est le Docteur Octopus, super-méchant grandiose au destin digne d'une tragédie. Et en assistant à leurs combats épiques, on comprend pourquoi Sam Raimi a préféré attendre le deuxième film et les progrès des effets spéciaux pour donner vie au plus grand adversaire de Spider-Man.