Shortbus suit plusieurs personnages new-yorkais dont les aventures tragi-comiques naviguent entre sexualité et sentiments. Sofia est une sexologue qui n'a jamais connu l'orgasme et simule le plaisir depuis des années avec son mari Rob. Elle croise Severin, une maîtresse dominatrice décidée à l'aider. Deux patients de Sofia, James et son compagnon Jamie, songent à ouvrir leur sexualité à un troisième partenaire, mais Jamie ne semble pas tout à fait prêt. Tous fréquentent le Shortbus, un club « underground » où politique, art et sexe se mélangent...
Ayant pour but de « démystifier » le sexe en le montrant à l'écran de façon très explicite, Shortbus dresse le portrait d'une génération de trentenaires aussi jouisseurs que dépressifs. Avec une incroyable énergie, le cinéaste John Cameron Mitchell - devenu dans une certaine mesure une icône de la culture gay et des droits des homosexuels -, s'évertue en effet à démontrer les bienfaits du sexe, mais aussi le désespoir qui lui est lié... Prônant le libertinage, ce film on ne peut plus démonstratif (la plupart des scènes, y compris les différentes scènes d'orgie, n'ont pas été simulées), fut présenté en Sélection officielle, hors compétition, au festival de Cannes en 2006.