Après son évasion, Jacques Mesrine réussit le braquage du casino de Deauville. Il fait la connaissance d'une jeune serveuse dont il tombe amoureux. Ce qui ne l'empêche pas de se lancer dans une retentissante opération : l'enlèvement du milliardaire Lelièvre. Il touche une très forte rançon, et règle ses comptes avec une certaine presse. Devenu l'ennemi public numéro 1, il profite de cette notoriété pour prendre position et s'engager pour la suppression des quartiers de haute sécurité. La police ne le lâchera jamais. Le 2 novembre 1979, porte de Clignancourt à Paris, il tombe dans un guet-apens tendu par la police...
Basé sur les exploits de Jacques Mesrine, ennemi public numéro 1, et sur son combat contre les QHS (Quartier de Haute Sécurité), le film du réalisateur André Génovès relate le parcours du hors-la-loi le plus populaire de France, avant son exécution par la police le 2 novembre 1979. Servi par l'interprétation époustouflante de l'acteur Nicolas Silberg, froid et terrifiant, Mesrine est un film documenté, dont la violence restitue avec force la réalité d'une cavale sans issue.