Dans le Chicago des années 30, en pleine Prohibition, Michael Sullivan est un tueur professionnel au service du chef de la pègre irlandaise, John Rooney, qu'il considère comme son père spirituel. Mais, un jour, le fils de Michael est témoin d'un meurtre commis par le fils de Rooney. Ce dernier, qui a toujours été jaloux de l'affection que son père portait à Michael, décide d'éliminer les témoins gênants. Michael est contraint de fuir. Cherchant à se venger, il n'a plus qu'une obsession : mettre son fils en sécurité et lui proposer une vie différente de la sienne.
Avec Les Sentiers de la perdition, le réalisateur Sam Mendes confirme tout le bien qu'on pouvait penser de lui après son très remarqué premier long métrage American Beauty. Auscultant encore et toujours les liens familiaux comme les mécanismes de la culpabilité, le cinéaste britannique s'attaque cette fois à un genre ô combien référencé : celui du film de gangsters. Mais loin de l'ironie truculente d'un Tarantino, Sam Mendes lui préfère la mécanique inéluctable de la tragédie, avec comme résultat, ce drame bouleversant traversé par des personnages en quête de rédemption. Avec à sa tête, le comédien Tom Hanks, remarquable de sobriété, le regretté Paul Newman, impérial en parrain sur le déclin, et l'acteur Jude Law rendu méconnaissable, Les Sentiers de la perdition a tout d'un grand classique Hollywoodien, et ce au sens le plus noble du terme.