Voilà dix ans que la guerre contre les tomates à pris fin et que leur commerce est interdit. Le héros de la guerre, Wilbur Finletter, a depuis ouvert une pizzeria où il sert toutes sortes de pizzas sans sauce tomate en compagnie de Chad et de son ami Matt. Mais le marché noir se fait de plus en plus présent et le savant fou, le professeur Gangreen, met au point une armée de body-builders, des tomates mutantes transformées en humains. Avec l'aide de Matt, Finletter et ses anciens compagnons de guerre vont tout faire pour empêcher Gangreen de mettre ses plans machiavéliques à exécution.
Le Retour des tomates tueuses pastiche les films-catastrophes à la mode dans les années 60 et 70, et plus particulièrement la prolixe production mettant en scène des invasions animales et autres séries B du même acabit. Mais l'argument est ici poussé à son extrémité, atteignant du même coup un potentiel comique quasi-inépuisable, puisque ce sont cette fois de redoutables fruits et légumes qui veulent détruire l'humanité. Une parodie insolente et fébrile avec des gags en rafales, et la présence surprenante du déjà séduisant (malgré le brushing !) Georges Clooney.