Hors-la-loi, El Topo défit pour l'amour d'une femme les Quatre Maîtres du Désert. Les ayant vaincus, sa conscience s'élève jusqu'à ce que sa femme le trahisse. Sa nouvelle vie d'homme saint commence alors, et El Topo s'engage dans la libération d'une communauté de parias.
El Topo est un délire mystique, qui s'inspire autant du western que de la génération flower power. Western gore et psychédélique, allégorique et occulte, El Topo retrace la quête spirituelle de son personnage principal, campé par l'acteur, scénariste, réalisateur et compositeur chilien : Alexandro Jodorowsky. Le film échappe ainsi à toute définition. Il s'agit moins de répondre aux questions soulevées que de s'intéresser aux questions elles-mêmes. C'est ce côté à la fois étrange et profond et la singularité de son auteur, artiste inclassable, qui a élevé ce long métrage au rang d'oeuvre culte.