À New York, Stuart, le souriceau adopté par les Little, est désormais un membre à part entière de la famille. Entouré d'affection, il s'inquiète néanmoins de voir le jeune George le délaisser pour s'amuser avec les garçons de son âge. L'arrivée de Margalo, jeune oiselle tombée du ciel en tentant d'échapper à un redoutable faucon, va permettre à Stuart de jouer les héros, ravi d'avoir enfin trouvé une amie de sa taille. Mais Margalo n'est pas aussi innocente qu'elle veut bien le lui faire croire...
Réalisateur en 1999 du premier Stuart Little, Rob Minkoff s'est décidé à porter à l'écran cette seconde aventure du célèbre souriceau, imaginé par le romancier E. B. White. Sur un scénario original de Bruce Joel Rubin, ce second opus beaucoup plus mouvementé que le précédent, aligne les scènes d'action à un rythme trépidant. Quant aux prouesses techniques et à la qualité de l'animation, elles sont proprement époustouflantes, et au service d'un récit haletant émaillé de dialogues truculents.