Au grand étonnement du chat Snowbell, il y a un nouveau venu dans la famille Little. C'est une souris nommée Stuart. Par sa gentillesse et sa bravoure, la petite souris va bientôt séduire George et devenir le compagnon de jeu préféré du jeune Little. Stuart s'attire dès lors la jalousie du félin, qui va tout faire pour ce débarrasser de ce rival.
Pour mettre en scène les aventures de la petite souri, Stuart Little, le réalisateur Rob Minkoff choisit de mêler animation et prises de vue réelles. Autant de prouesses technologiques qui se marient merveilleusement bien avec ce conte de fées moderne. Et derrière le scénario de cette histoire qui enchantera petits et grands, on retrouve l'auteur réalisateur Night Shyamalan à qui l'on doit entre autre, Sixième Sens et Incassable.