Fred Madison, saxophoniste de jazz, coule des jours heureux dans une somptueuse villa californienne en compagnie de Renee, sa magnifique épouse. Un matin pourtant, ils reçoivent une étrange cassette vidéo contenant de brèves prises de vue de leur intérieur, et se découvrent même filmés en train de dormir. D'autres cassettes arrivent jour après jour, poussant Fred dans une paranoïa sévère...
Pierre angulaire de l'oeuvre de David Lynch, film annonciateur de Mulholland Drive, Lost Highway est un étonnant voyage dans un univers sombre et onirique. Qualifiant lui-même son film de fugue psychogénique, le réalisateur de Blue Velvet, plus manipulateur que jamais, entraîne ainsi le spectateur dans un labyrinthe pervers et le laisse libre de s'égarer où il veut. Scène après scène, il nous perd volontairement dans les méandres de l'inconscient de son personnage central, admirablement interprété par l'acteur Bill Pullman qui a ici pour partenaire la divine Patricia Arquette. La schizophrénie, thème le plus récurrent dans la filmographie de David Lynch, atteint ici son paroxysme pour un film noir à la fois poétique et violent, esthétiquement parfait et musicalement envoûtant. Un chef-d'oeuvre particulièrement déstabilisant, aussi énigmatique et fascinant que son auteur.