A Rio, filant le parfait amour avec Christine, le Grand Blond se retrouve au centre de la lutte qui oppose le capitaine Cambrai au colonel Toulouse. Cambrai veut faire condamner Toulouse pour avoir liquidé Milan dans le film précédent (Le Grand Blond avec une chaussure noire). Pour cela, Cambrai doit démontrer que le Grand Blond n'a jamais été un espion tandis que Toulouse doit prouver le contraire. Il tente d'assassiner le Grand Blond sans succès avant d'enlever Christine...
Avec Le Retour du Grand Blond, le prolixe réalisateur de La Guerre des boutons, de Un éléphant, ça trompe énormément et de Nous irons tous au paradis, Yves Robert, livrait le second volet de sa célèbre saga François Perrin. Toujours entouré d'un casting d'exception, composé par les acteurs Pierre Richard, Jean Rochefort, Jean Carmet, Michel Duchaussoy et Mireille Darc, le metteur en scène livrait un grand classique de la comédie française.