Setsuna n'est pas un lycéen comme les autres. Il est éperdument amoureux de sa soeur Sara. Cet amour impossible entraîne le rejet légitime de sa mère envers lui. Très affecté par cette situation, Setsuna ignore qu'il est la réincarnation de l'Ange Organique Alexiel, le plus grand dissident au pouvoir de Dieu. Anges et démons sont à sa recherche pour rétablir sa puissance destructrice.
Angel Sanctuary fait partie de la catégorie des shojo, mangas destinés à un public féminin. Il met en scène une relation incestueuse entre un frère et sa soeur, un thème rarement traité en animation. Son auteur, Kaori Yuki, une jeune japonaise, a également intégré la dimension fantastique et mystique d'un conflit entre anges et démons pour une oeuvre unique en son genre.